Op deze pagina zullen wij proberen op een overzichtelijke manier weer te geven wat de IVDR verwacht aan validatie. Informatie uit de regeling is verzameld en gegroepeerd weergegeven, wanneer tekst uit de regeling is overgenomen is deze schuingedrukt.

De IVDR schrijft voor dat een prestatie-evaluatie uitgevoerd dient te worden, en omschrijft dat begrip als volgt:

“een beoordeling en analyse van gegevens ter bepaling of verificatie van de wetenschappelijke validiteit, de analytische en, indien van toepassing, de klinische prestaties van een hulpmiddel”

De prestatie-evaluatie dient te bestaan uit de volgende onderdelen (art 58 lid 3 IVDR):

1. Wetenschappelijke Validiteit
2. Analytische Prestaties
3. Klinische Prestaties

Klinischeprestatiestudies zijn hierbij verplicht, tenzij “deugdelijk wordt gerechtvaardigd dat op andere bronnen voor gegevens over de klinische prestaties kan worden vertrouwd”

Hiernaast blijkt uit de tekst van de verordening dat ook aandacht moet worden besteed aan de stabiliteit van het product.

1. Wetenschappelijke Validiteit

Bijlage XIII, Deel A, punt 1.2.1.

De fabrikant toont de wetenschappelijke validiteit aan met behulp van een of meer van de onderstaande bronnen:

• relevante gegevens over de wetenschappelijke validiteit van hulpmiddelen waarmee hetzelfde analyt of dezelfde marker wordt gemeten;
• wetenschappelijke (intercollegiaal getoetste) literatuur;
• deskundige adviezen/standpunten van beroepsverenigingen op dit gebied, waarover consensus bestaat;
• resultaten van proof-of-conceptstudies;
• resultaten van klinischeprestatiestudies.

Een uitgebreide toelichting op de onderdelen van de validatie zijn te vinden in:

Bijlage I ALGEMENE VEILIGHEIDS- EN PRESTATIE-EISEN
Hoofdstuk II EISEN MET BETREKKING TOT PRESTATIE, ONTWERP EN FABRICAGE
Punt 9 Prestatiekenmerken

2. Analytische Prestaties

• analytische sensitiviteit

Dit punt heeft betrekking op informatie over de opzet en de resultaten van de studie. Hierin wordt een beschrijving gegeven van het soort en de verwerking van de specimens, met inbegrip van de matrix, de analytwaarden en de wijze van vaststelling van die gehalten. Er wordt ook informatie over het aantal geteste herhalingen per concentratie alsmede een beschrijving van de ter bepaling van de assaysensitiviteit gehanteerde berekening verstrekt.

• analytische specificiteit

In dit punt wordt een beschrijving gegeven van studies die op het gebied van interferentie en kruisreactiviteit zijn verricht ter bepaling van de analytische specificiteit wanneer in het specimen andere stoffen/agentia aanwezig zijn.

Er wordt informatie verstrekt over de evaluatie van potentieel interfererende en kruisreagerende stoffen of agentia op de assay, het geteste soort stof of agens en de concentratie ervan, het soort specimen, de testconcentratie van het analyt en de resultaten.

Interfererende en kruisreagerende stoffen of agentia, die sterk variëren afhankelijk van het ontwerp en het type assay, zouden kunnen voortvloeien uit exogene of endogene bronnen, zoals:

- stoffen die voor de behandeling van patiënten worden gebruikt, zoals geneesmiddelen;

- stoffen die door de patiënt worden ingenomen, zoals alcohol en voedsel;

- stoffen die tijdens de verwerking van het specimen worden toegevoegd, zoals conserveermiddelen en stabilisatoren;

- stoffen die in specifieke soorten specimens worden aangetroffen, zoals hemoglobine, lipiden, bilirubine en proteïnen;

- analyten van soortgelijke structuur, zoals precursoren, metabolieten of medische aandoeningen die geen verband houden met degene waarvoor de test is bedoeld, met inbegrip van specimens die negatief zijn voor de assay, maar positief voor een aandoening die de testaandoening kan nabootsen.

• juistheid (vertekening/bias)

• precisie (herhaalbaarheid en reproduceerbaarheid)

• accuraatheid (voortvloeiend uit juistheid en precisie)

Meetjuistheid

In dit punt wordt informatie verstrekt over de juistheid van de meetprocedure en worden de gegevens voldoende gedetailleerd samengevat om te kunnen beoordelen of de middelen die zijn gekozen om de meetjuistheid vast te stellen, adequaat zijn.
De maatregelen voor de meting van de juistheid voor de kwantitatieve en kwalitatieve assays gelden uitsluitend wanneer er een gecertificeerd referentiemateriaal of een gecertificeerde referentiemethode beschikbaar is.

Meetprecisie

In dit punt wordt een beschrijving gegeven van de herhaalbaarheids- en reproduceerbaarheidsstudies.

• detectielimiet en kwantificatielimiet

• meetgebied

In dit punt wordt informatie verstrekt over het meetgebied, ongeacht of het lineaire dan wel niet-lineaire meetsystemen betreft, met inbegrip van de detectielimiet, en over de wijze van vaststelling van het meetgebied en de detectielimiet.

Deze informatie omvat een beschrijving van het soort specimens, het aantal specimens, het aantal herhalingen en de verwerking van de specimens, inclusief informatie over de matrix, de analytwaarden en de wijze van vaststelling van die gehalten. Indien van toepassing, wordt ook een beschrijving gegeven van een eventueel „high-dose-hookeffect” en worden er gegevens verstrekt ter onderbouwing van de matiging, zoals verdunningsstappen.

• lineariteit

• cutoff, (inclusief de vaststelling van adequate criteria voor het nemen en behandelen van specimens en de controle van bekende relevante endogene en exogene interferenties, kruisreacties)

In dit punt wordt een samenvatting gegeven van de analytische data met een beschrijving van de opzet van de studie, waaronder de methoden voor bepaling van de cut-off-waarde van de assay, zoals:

- de onderzochte populatie(s): demografische kenmerken, selectie, inclusie- of exclusiecriteria, aantal onderzochte personen;

- methode of wijze van karakterisering van de specimens, en

- statistische methoden, zoals de Receiver Operator Characteristic (ROC), voor het genereren van resultaten en, indien van toepassing, het bepalen van de grijze zone.

3. Klinische Prestaties

• diagnostische sensitiviteit

het vermogen van een hulpmiddel om de aanwezigheid van een targetmarker in verband met een specifieke ziekte of aandoening te identificeren.

• diagnostische specificiteit

het vermogen van een hulpmiddel om de afwezigheid van een targetmarker in verband met een specifieke ziekte of aandoening te herkennen.

• positieve voorspellende waarde

het vermogen van een hulpmiddel om terecht-positieve resultaten van vals-positieve resultaten voor een bepaald kenmerk in een bepaalde populatie te onderscheiden.

• negatieve voorspellende waarde

het vermogen van een hulpmiddel om terecht-negatieve resultaten van vals-negatieve resultaten voor een bepaald kenmerk in een bepaalde populatie te onderscheiden.

• likelihood ratio

de waarschijnlijkheid van een bepaald resultaat bij een individu met de onderzochte klinische aandoening of fysiologische toestand in vergelijking met de waarschijnlijkheid van hetzelfde resultaat bij een individu zonder die klinische aandoening of fysiologische toestand.

• verwachte waarden bij normale en getroffen populaties

4. Stabiliteit

• opgegeven houdbaarheidsperiode

In dit punt wordt informatie verstrekt over stabiliteitstestonderzoeken ter ondersteuning van de voor het hulpmiddel opgegeven houdbaarheidsperiode. De tests worden uitgevoerd op ten minste drie verschillende partijen die zijn vervaardigd onder in wezen met routinematige productieomstandigheden vergelijkbare omstandigheden. Het behoeft geen drie opeenvolgende partijen te betreffen. Versnelde onderzoeken of uit realtimegegevens geëxtrapoleerde gegevens kunnen voor de aanvankelijke opgaven van houdbaarheidsperiodes worden aanvaard, maar moeten worden gevolgd door realtimestabiliteitsonderzoeken.

Dergelijke gedetailleerde informatie omvat:

- het onderzoeksverslag, met inbegrip van het protocol, het aantal partijen, de acceptatiecriteria en de testintervallen;

- indien er in afwachting van realtimeonderzoeken versnelde onderzoeken zijn verricht, een beschrijving van de voor de versnelde onderzoeken gehanteerde methode;

- de conclusies en de opgegeven houdbaarheidsperiode.

• stabiliteit tijdens gebruik

In dit punt wordt informatie verstrekt over onderzoeken naar de stabiliteit tijdens gebruik voor een partij die het werkelijke routinematig gebruik van het hulpmiddel weerspiegelt, ongeacht of het echt dan wel gesimuleerd gebruik betreft. Hierbij kan het onder meer gaan om de stabiliteit van open flacons en/of, voor geautomatiseerde instrumenten, de stabiliteit hierin. Ingeval voor geautomatiseerde instrumenten een kalibratiestabiliteit wordt opgegeven, moeten ondersteunende gegevens worden opgenomen.

Dergelijke gedetailleerde informatie omvat:

- het onderzoeksverslag (met inbegrip van het protocol, de acceptatiecriteria en de testintervallen);

- de conclusies en de opgegeven stabiliteit tijdens gebruik.

• stabiliteit tijdens transport

In dit punt wordt informatie verstrekt over onderzoeken naar de stabiliteit tijdens verzending van een partij hulpmiddelen om te beoordelen of de hulpmiddelen bestand zijn tegen de verwachte omstandigheden van verzending. Onderzoeken naar verzending kunnen onder echte en/of gesimuleerde omstandigheden worden verricht en omvatten variabele verzendingsomstandigheden zoals extreme hitte en/of kou.

Dergelijke informatie beschrijft:

- het onderzoeksverslag (met inbegrip van het protocol en de acceptatiecriteria);

- de voor gesimuleerde omstandigheden gehanteerde methode;

- de conclusie en de aanbevolen verzendingsomstandigheden.